Preguntas frecuentes


¿Qué suponen realmente las enfermedades raras en pediatría?

Se estima que al menos una de cada 7 personas nacen con o desarrollan una enfermedad rara durante su vida. De estas, más del 80% tienen un componente genético identificado. El 50% de los nuevos casos de enfermedades raras son identificados durante la niñez.

Las enfermedades raras en conjunto suponen el 10% de las hospitalizaciones en pediatría y el 20% de la mortalidad infantil. Las enfermedades metabólicas y neurodegenerativas congénitas constituyen un problema social y sanitario de primera magnitud.

¿Porqué las enfermedades raras son tan difíciles de diagnosticar?

Uno de los retos más difíciles al que se enfrentan los especialistas de pediatría es el diagnóstico de niños que presentan signos y síntomas fenotípicos que sugieren una causa genética subyacente, pero para los que la etiología sigue siendo elusiva a pesar de realizar costosas ya menudo largas investigaciones etiológicas.

Actualmente transcurre un largo período de tiempo y un gran número de exploraciones y pruebas analíticas y de imagen entre el primer contacto médico-paciente hasta que se llega a un diagnóstico personalizado (clasificado genéticamente) o, en la mayor parte de los casos, genérico (sin etiquetación molecular). Todo ello con un coste extraordinariamente elevado para la familia, el sistema sanitario y para la sociedad.

¿Dónde se detectan estos casos?

Estos casos se presentan comúnmente en las unidades que evalúan niños con deterioro cognitivo, retraso en el desarrollo, retraso psicomotor, convulsiones, hipotonía, retraso mental, trastornos conductuales etc. (principalmente unidades de neonatología, unidades de metabolismo, de genética clínica y de neuropediatría). El estudio de estos casos implica la realización de numerosas, largas, complejas, y costosas pruebas incluyendo bioquímico-metabólicas, de imagen, biopsias, citogenéticas y moleculares que en la mayoría de los casos no conducen a un resultado conclusivo ni identificativo.

¿Qué supone el retraso en el diagnóstico en estas enfermedades?

Estas odiseas diagnósticas son agotadoras emocionalmente para las familias, frustrante para los médicos y muy costosas para el sistema nacional de salud. Muchos de estos pacientes tardan años en ser diagnosticados, o incluso fallecen sin un diagnóstico y sin un consejo genético familiar adecuado. Muchas veces se emplean tratamientos empíricos que son inútiles, e incluso a veces contraproducentes. La repercusión psicológica en los padres por no conocer la causa de la enfermedad de su hijo es enorme, así como la repercusión de dicho resentimiento en la relación médico-paciente. Y lo peor de todo, no se puede ofrecer un consejo genético adecuado a la familia de cara a nuevos embarazos.

¿Qué es la tecnología de secuenciación masiva?

Las nuevas tecnologías de secuenciación masiva (NGS), junto con el avanzado procesamiento bioinformático están cambiando el paradigma diagnóstico. La secuenciación masiva permite el análisis simultáneo de cientos/miles de genes, incluso la secuenciación de todo el genoma en un espacio de tiempo muy corto, inimaginable hasta hace poco tiempo. Esta capacidad, a su vez, ha acelerado el ritmo de descubrimiento de genes asociados a patologías de etiología desconocida, así como el diagnóstico de la enfermedad a nivel molecular, por lo que tiene el potencial de transformar la práctica de la medicina.

¿Por qué la pediatría se puede beneficiar enormemente de esta tecnología?

La pediatría es especialmente susceptible a este cambio tecnológico. Algunas de las enfermedades vistas con frecuencia en pediatría son causadas por mutaciones en decenas o cientos de loci genéticos diferentes. Ejemplos: epilepsia, enfermedades mitocondriales, defectos del metabolismo intermediario, defectos en el metabolismo de los neurotransmisores, trastornos de la glicosilación de proteínas, trastornos de almacenamiento lisosomal, defectos peroxisomales, trastornos de la morfogénesis cerebral, defectos de migración neuronal, leucodistrofias, ataxias, distonías, miopatías…

¿Cuál es el cambio en el paradigma diagnóstico gracias a la secuenciación masiva?

El enfoque clásico para identificar la mutación causal en una familia en particular implica el reconocimiento de un subconjunto de rasgos fenotípicos que puede ser más o menos específico, y que pueda sugerir uno o más posibles diagnósticos. A continuación, se analiza de forma secuencial la serie de loci genéticos asociados a dichas sospechas diagnósticas, lo que se puede prolongar durante años, suponer un alto coste y con resultado negativo en un alto porcentaje de casos. La tecnología de secuenciación masiva, mediante la secuenciación de regiones candidatas seleccionadas por métodos de enriquecimiento como hibridación en solución, proporciona la oportunidad de analizar cientos o incluso miles de loci candidatos al mismo tiempo.

¿Cuáles son los principales desafíos en la utilización de la tecnología de secuenciación masiva?

El principal desafío de esta tecnología es la interpretación de la ingente cantidad de datos salidos de las plataformas de secuenciación y la forma de DISCRIMINAR con rapidez y fiabilidad, las variantes que subyacen a la enfermedad de un paciente en concreto. Las estrategias comúnmente utilizadas incluyen el filtrado de posibles variantes causales basándose en la frecuencia y la función. A nuestro entender, y con la experiencia acumulada hasta ahora, los principales problemas a la hora de analizar e interpretar los resultados procedentes de la plataforma de secuenciación masiva son los siguientes:

1: En primer lugar los falsos negativos. Todos los programas de identificación de variantes utilizados tienen un porcentaje de falsos negativos por lo que lo ideal es utilizar varios en paralelo e integrar los resultados para minimizar este porcentaje lo más posible.

2: En segundo lugar no existe en la actualidad un programa fiable para detección automática de macrodeleciones o macroinserciones para análisis de grupos de genes limitados. Podemos detectarlas visualmente si utilizamos en un visor genómico pero sólo si sabemos en qué gen buscar. Necesitamos un algoritmo automático que detecte los puntos de nuestro panel donde es más probable que haya una mutación de este tipo basándose en comparación de perfiles de cobertura.

3: En tercer lugar nuestra experiencia nos dice que la herramienta más directa para discriminar las variantes que subyacen a la enfermedad en un paciente de entre todas las salidas de la plataforma es la comparación con la base de datos genéticos acumulada y etiquetada en nuestra población. Dicha comparación ha de ser automática e inmediata mediante un algoritmo de comparación de patrones de variantes.

Ahora mismo la Unidad está centrada en la superación de estos 3 desafíos mediante proyectos I+D, de modo que nuestro principal reto es ofrecer los paneles diagnósticos optimizados al máximo para maximizar el porcentaje de resolución de casos que recibimos.

Importancia del uso de NGS para el sistema nacional de salud

La medicina genómica se está desarrollando en el marco de un sistema sanitario en cambio. Es crucial que este sistema sanitario y la economía subyacente empiece a promover cambios para incorporar la medicina genómica al diagnóstico clínico ya que, en un plazo de tiempo de entre 5-20 años será con seguridad parte de la práctica médica habitual. España no puede quedarse atrás en este desafío si se quiere mantener como uno de los mejores sistemas de salud del mundo. La implementación de la tecnología secuenciación masiva al diagnóstico clínico es sin ningún género de duda necesaria para llegar a alcanzar la detección precoz de las enfermedades, pronósticos mucho más precisos, y para minimizar costes en diagnósticos y tratamientos a los enfermos, y por supuesto es imprescindible para alcanzar la medicina personalizada. La integración de estas pruebas requerirá de esfuerzos importantes por parte de clínicos, bioquímicos y genetistas los cuales necesitarán capacitación para utilizar los datos de secuencia de forma efectiva, así como un buen flujo de comunicación entre ellos, y estar preparados para resolver los dilemas éticos que se presentarán con el uso de estos nuevos análisis.

¿Cuál es la finalidad de NeuromeGen?

Nuestro reto acelerar el diagnóstico de los trastornos neurometabólicos en pediatría, minimizando tanto el tiempo de diagnóstico como el coste para el SNS. Estos paneles en su conjunto analizan de forma simultánea un total de 1500 genes (este número irá aumentando según los descubrimientos científicos hallen nuevos genes implicados en este tipo de patologías) en un plazo de entre 2 y 4 meses. Con ellos los pediatras pueden diagnosticar al paciente en un porcentaje importante de casos o descartar un gran número de patologías que están dentro de su diagnóstico diferencial.

Para crear esta herramienta es necesario un equipo multidisciplinar que incluye a pediatras e investigadores de la Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas (UDyTECM) del Hospital Clínico Universitario de Santiago (CHUS), y por supuesto es imprescindible la colaboración de un matemático capaz de programar y aplicar el conocimiento de reconocimiento de patrones y bioestadística a la consecución de nuestro objetivo.


¿Qué tipo de resultados puedo obtener de un estudio de este tipo (panel NMG)?

Los resultados obtenidos nunca implican un diagnóstico del 100% ya que, aún en día se desconocen muchos aspectos de la arquitectura molecular de las enfermedades humanas y por lo tanto siempre hay que asumir un cierto grado de incertidumbre al respecto.

Diagnóstico casi al 100%

Tipo A: Encuentro dos variantes en trans o una en homocigosis en un gen habitualmente recesivo que está asociado a una enfermedad que podría clínicamente encajar con la que presenta mi paciente.

Tipo B: Encuentro una variante en heterocigosis de novo (suponemos progenitores sanos) en un gen habitualmente dominante que está asociado a una enfermedad que podría clínicamente encajar con la que presenta mi paciente.

En estos casos, si además esa mutación/es han sido descrita/s con anterioridad asociadas a dicha enfermedad y si además cosegrega con ella, pues el diagnostico no es del 100%, pero se acerca mucho, es del 99,99999999%. Es decir que la probabilidad de que este hallazgo sea casual y la enfermedad esté causada por otro defecto que no hemos encontrado es prácticamente cero. Lo que quiere decir que podemos decir a los padres cual es la causa de la enfermedad de su hijo con casi un 100% de seguridad.

Diagnóstico probable por confirmar

Sin embargo, al estar utilizando una herramienta de análisis tan potente, a veces nos encontramos resultados que por ser inesperados, aunque sospechamos que muy probablemente son la causa de la enfermedad de nuestro paciente, no podemos decirlo con seguridad hasta que lo demostremos mediante estudios funcionales o de otro tipo (bioquímicos, de imagen etc…). Es el caso de encontrarnos mutaciones en ciertos genes, anteriormente asociados a un fenotipo clínico mucho más o menos severo que el que muestra nuestro paciente, o el caso de que no encontremos todas las características típicas de esa enfermedad concreta en nuestro paciente. Por ello, al ser un hallazgo nuevo o inesperado, hay que confirmar que dicha variante es realmente la causa del fenotipo clínico de nuestro paciente. Realmente lo que estamos descubriendo son una variabilidad fenotípica desconocida asociada a este gen en concreto.

No diagnóstico

En el peor de los casos, existe la posibilidad de no encontrar, entre ese grupo de genes examinado , la causa de la enfermedad del paciente. Por lo que no podemos dar un diagnóstico pero si podemos descartar un gran número de genes implicados con una alta probabilidad. En ese caso se podría recomendar el estudio del exoma completo tanto para el paciente como para los padres, con el fin de priorizar fácilmente las variantes más probablemente implicadas en la patología. Sin embargo, el estudio del exoma no nos asegura tampoco el diagnóstico, porque aunque en teoría se examinen todos los genes humanos conocidos, a menos que las variantes obtenidas se detecten en un gen previamente conocido asociado a enfermedad, probablemente estas variantes se encuentren en genes aún no asociados hasta el momento a patología alguna, por lo que necesitamos probar la implicación de esas variantes en el desarrollo de la enfermedad de nuestro pacientes con experimentos posteriores. Además muchas regiones supuestamente no codificantes del genoma tienen una funcionalidad reguladora importante y las variantes causantes de la enfermedad de nuestro paciente pueden estar ahí. Sin embargo estas regiones no se examinan con el exoma tampoco.

¿Qué es un estudio familiar?

Cuando nosotros detectamos una o varias mutaciones que podrían ser las causantes de la enfermedad en un paciente remitido a nuestra unidad para el estudio de un panel, aconsejamos siempre el estudio familiar, que supone la búsqueda de esas variantes en los padres y hermanos del paciente. Esto es imprescindible para discriminar si la variante es patogénica o no lo es, por ej.:

1: Si se encuentra una variante en heterocigosis en un gen dominante es muy importante buscar la presencia de la variante en los progenitores. En el caso de que uno de ellos presente también la misma enfermedad, lo lógico es que esa variante provenga de ese progenitor y por tanto cosegregue con la enfermedad. Este es un hallazgo en favor de la patogenicidad de la variante. Pero en el caso de que ninguno de los progenitores presente la enfermedad, para apoyar la implicación de la variante en el desarrollo de la enfermedad del paciente la variante encontrada, en principio, debería ser de novo , es decir , no estar presente en ninguno de ellos.

2: En el caso de encontrar dos variantes en un gen recesivo, es esencial confirmar que están en trans, es decir, que cada una proviene de un progenitor y por lo tanto están en diferentes cromosomas. Si además el paciente tiene hermanos es esencial confirmar la cosegregación de las variantes con la enfermedad, es decir, que están presentes en los hermanos enfermos y no en los sanos.

¿Qué es un estudio prenatal?

En el caso de que un niño haya sido diagnosticado genéticamente de una enfermedad, se puede ofrecer a la familia , en el caso de nuevos embarazos, el estudio del ADN del feto. Este ADN proviene de las vellosidades coriónicas extraídas entre las semanas 11 y 12 del embarazo y en él se buscan las mutaciones causantes de la enfermedad del hermano.